- Патент «4,10-Бис(2-оксоэтан-2,1-диил)бис(1H-1,2,3-триазол-1,4-диил) бис (метилен)бис(оксикарбонил)бис(3-метил-2-оксидо-1,2,5-оксадиазолил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства» №2869917 от 14.09.2026. Заявители: Томский НИМЦ, ИПХЭТ СО РАН, ИОХ РАН. Авторы: Крылова С.Г., Киселева Е.А., Зуева Е. П., Ан Л. А., Жданов В.В., Кулагина Д.А., Сысолятин С.В.
Почему создавать новые лекарства становится все сложнее
Стоимость создания одного нового лекарственного препарата неуклонно растёт с 1950-х годов. Фактически затраты на исследования и разработки (НИОКР) удваиваются примерно каждые 9 лет. Если с 1997 по 2011 год создание одного препарата, выведенного на рынок, обходилось в 1,6 млрд долларов, то сегодня эта сумма составляет от 3,7 до 11,8 млрд долларов США.
Показателен пример компании AstraZeneca: 59 млрд долларов, потраченных на НИОКР за этот период, привели к выводу на рынок всего пяти новых препаратов. Причина столь высоких затрат — колоссальные потери на пути от лаборатории до аптеки: более 70–75% исследуемых перспективных веществ отсеиваются на различных этапах разработки.*
На Западе фармацевтическая отрасль представляет собой замкнутый цикл, включающий науку, химический синтез, доклинические и клинические исследования, а также регистрацию. В России такой модели нет: разработки ведутся в научных институтах, а внедрение зависит от частных фармацевтических предприятий, которые не всегда готовы рисковать, покупая разработку на этапе доклинического исследования, по сути, «кота в мешке».
От гексаазаизовюрцитана к лекарствам: неожиданный источник
История отечественного прорыва началась с вещества, далёкого от фармакологии. Ещё в 1980-х годах в оборонной промышленности начал использоваться гексаазаизовюрцитан ¬ высокоэнергетическое полициклическое каркасное соединение, применявшееся для создания взрывчатых веществ. Дополнительные исследования показали, что это вещество биологически активно: оно накапливается в почве, попадает в организм животных и подвергается биотрансформации.
Только в начале 2000-х годов в Сибири, в Бийске, появились первые производные этой структуры, проявившие подтвержденную фармакологическую активность, в частности противосудорожное действие.
Настоящая разработка началась с 2014 гпри сотрудничестве химиков-синтетиков Института проблем химико-энергетических технологий СО РАН (ИПХЭТ, Бийск) и фармакологов НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е. Д. Гольдберга Томского НИМЦ.
В результате применения компьютерного drug-design и технологий направленного химического синтеза была создана первая в классе молекула на основе фармакофора — высокоэнергетического вещества 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0³,¹¹,0⁵,⁹] додекана (гексаазаизовюрцитана).
Далее запатентованное соединение было использовано в качестве фармацевтической субстанции для создания прототипа эффективного и малотоксичного анальгетика «Тиовюрцин, капсулы 120 мг». Это был полностью инновационный продукт, созданный с нуля. В дальнейшем на основе гексаазаизовюрцитана был создан целый класс новых веществ — рассказывает Светлана Крылова.
Как компьютер помогает искать лекарства
Традиционный роботизированный скрининг, применявшийся с 1980-х годов с целью удешевления разработки новых молекул, не оправдал возложенных надежд: вещества, показывавшие активность in silico и in vitro, часто не воспроизводили её в целостном организме.
На смену пришёл виртуальный скрининг. Современные методы позволяют конструировать новые молекулы с заданными свойствами, прогнозировать их активность, оптимизировать структуру ещё до этапа синтеза и тем самым экономить время и финансовые ресурсы. Разработка нового препарата занимает 10–15 лет, поэтому сокращение ранних этапов поиска имеет принципиальное значение.
— Доступные веб-инструменты не только позволяют разрабатывать биоактивные молекулы и осуществлять перепрофилирование лекарств, но и стимулируют генерацию новых идей и проверку гипотез, что в конечном счёте вносит существенный вклад в создание принципиально новых веществ.
Ключевую роль сыграла отечественная программа PASS, созданная в 1995 году академиком РАН В. В. Поройковым. Она позволяет рассчитывать несколько тысяч видов биологической активности и используется как в России, так и за рубежом. Тем не менее мировая статистика подтверждения активности на животных моделях остаётся низкой — менее 15%, — объясняет Светлана Крылова.
20% подтверждения активности
Именно на этом фоне особенно важен результат, которого удалось добиться российским исследователям.
С 2014 года с использованием методов виртуального скрининга и направленного химического синтеза была создана библиотека из более чем 20 молекул на основе гексаазаизовюрцитана. Наиболее выраженную активность соединения проявили как анальгетики и противовоспалительные средства, некоторые показали регенеративные свойства.
Ключевой результат: процент подтверждения активности на животных моделях составил более 20% от числа синтезированных молекул — значительно выше среднемирового уровня — подчеркивает Светлана Геннадьевна.
Это позволило получить более 10 патентов, защищающих как способ получения, так и активность молекул.
Важно отметить: несмотря на происхождение исходного соединения, новые молекулы не являются взрывчатыми веществами. В процессе синтеза удаляются окончания, обеспечивающие эти свойства, и заменяются на химические группы, обусловливающие взаимодействие с биологическими молекулярными мишенями.
Чем новые молекулы отличаются от существующих анальгетиков
Сравнительные исследования с существующими препаратами позволили оценить новые соединения по нескольким параметрам.
Новые молекулы превосходят по ряду параметров анальгетические препараты по эффективности и демонстрируют значительно более благоприятный профиль безопасности. В отличие от старых средств, вызывающих системные побочные эффекты (ЖКТ, почки, печень, кровь), новые молекулы в доклинических исследованиях не показали гастротоксичности, а их побочные эффекты минимальны. Механизм их действия реализуется через новые мишени, а дополнительные эффекты включают противовоспалительное и ранозаживляющее действие, тогда как у существующих препаратов они ограничены.
- Принципиальной особенностью новых молекул является нелинейная зависимость «доза–эффект». Это может свидетельствовать о нелинейной фармакокинетике, разнонаправленных механизмах действия, изменяющихся в зависимости от концентрации, либо вовлечении дополнительных модуляторных систем. Предполагается, что их активность может переключаться между рецепторами, что требует детального изучения фармакокинетики и биотрансформации, — объясняет Светлана Крылова.
От лабораторной молекулы до лекарства
При этом создание перспективной молекулы — лишь один из этапов долгого пути к лекарственному препарату.
Механизм действия новых соединений требует дополнительного изучения. Также необходимо провести полный комплекс доклинических исследований, масштабировать синтез от лабораторных количеств до промышленного производства, а затем провести клинические исследования.
Например, доклиническое исследование Тиовюрцина в рамках программы «Фарма 2020» стоило 30 млн рублей — и это лишь небольшая часть затрат, необходимых для продвижения препарата.
— Клинические исследования — самая дорогостоящая часть, требующая значительных инвестиций. Необходимо также решить задачу масштабирования синтеза — перехода от лабораторных количеств к промышленным объёмам.
Учёные активно ищут партнёров, которые помогут провести полный цикл исследований и вывести препараты на рынок. Опыт показывает, что российские фармкомпании часто покупают патенты китайских учёных, работающих по схожим методикам. Задача отечественных исследователей — доказать, что их разработки ничуть не хуже и заслуживают инвестиций, — рассказывает Светлана Крылова.
Что нужно, чтобы технология дошла до пациента
Создание новых лекарственных средств на основе гексаазаизовюрцитана — пример того, как фундаментальная наука, оборонные технологии и современные методы компьютерного моделирования объединяются для решения медицинских задач.
Отечественные учёные создали уникальные молекулы с новым механизмом действия и получили результаты доклинических исследований, позволяющие рассматривать производные гексаазаизовюрцитана как перспективное направление для дальнейшей разработки анальгетиков.
Однако путь от перспективной молекулы до лекарственного препарата занимает годы и требует не только научных результатов, но и инвестиций, масштабирования производства, полного комплекса доклинических и клинических исследований и участия фармацевтических компаний.
Если доказательная база, собранная исследователями, найдёт отклик у фармацевтических компаний, новые анальгетики смогут пройти следующий этап разработки и в перспективе стать доступны пациентам.
*Yildirim O, Gottwald M, Schüler P and Michel MC (2016) Opportunities and Challenges for Drug Development: Public–Private Partnerships, Adaptive Designs and Big Data. Front. Pharmacol. 7:461. doi: 10.3389/fphar.2016.
